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    阿奇霉素可引發致命性心律失常

    原標題:阿奇霉素可引發致命性心律失常

    阿奇霉素是第二代大環內酯類抗生素,抗菌譜廣,在兒科應用非常廣泛,但FDA和新英格蘭醫學雜志不斷報道出不良反應,其中部分不良反應甚至是致命的!

    阿奇霉素是第二代大環內酯類抗生素,抗菌譜廣,在兒科應用非常廣泛,如小兒急性支氣管炎、肺炎、沙眼、傷寒、瘧疾、中耳炎、皮膚和軟組織感染和社區獲得性肺炎等等,具有高有效率和清除率特點。但是,隨著阿奇霉素臨床日趨廣泛,其不良反應也日趨增多,其中部分不良反應甚至是致命的!

    一、阿奇霉素靜脈給藥導致尖端扭轉綜合征型室速病例

    先來看一個例子:

    患兒,男,3 歲,因咳嗽、發熱4天就診。患兒于4天前無明顯誘因下出現發熱,熱峰39.3℃,無畏寒、寒戰、抽搐,有咳嗽、流涕等,伴食欲不振,無嘔吐及腹瀉。查體:體溫38.7℃,脈搏 103 次/min,血壓 93/62 mm Hg,體重15 kg,呼吸 26 次/ min,神清,精神反應可,皮膚無皮疹,淺表淋巴結未觸及。面色紅潤,口唇略干燥。咽部充血,雙側扁桃腺 I 度腫大,心率103 次/min,心律齊無雜音,兩肺呼吸音粗糙,雙肺可聞及散在濕啰音,腹軟,無壓痛,肝脾肋下未觸及,腸鳴音正常,神經系統檢查正常。血常規 WBC12×10^9 /L,N 0. 78,L 0. 26,CRP28 mg/L,尿常規未見異常,胸片雙肺可見散在斑片狀陰影。

    診斷:支氣管肺炎。既往無藥物過敏史,予靜脈點滴阿奇霉素注射液,約5 min 左右,患兒出現抽搐、面色發白,煩躁不安,手足發涼,呼吸42次/min, 脈搏180 次/min,血壓 70/40 mm Hg,心音低鈍,無雜音,急查ECG示尖端扭轉綜合征型室速,隨后出現心跳驟停。經及時搶救后恢復。

    那么是什么原因導致患兒出現惡性心律失常和心跳驟停呢?阿奇霉素急性過敏?有心臟基礎疾病?病毒性心肌炎? 阿奇霉素導致惡性心律失常是否與國產或進口有關系?

    二、阿奇霉素心臟毒性的標志性事件

    要回答上述問題,我們先來看阿奇霉素3個標志性事件:

    2009年,美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)的不良事件通報系統報告了至少20例阿奇霉素相關的尖端扭轉型室速;

    2012年,新英格蘭醫學雜志報道,美國學者對田納西州醫保患者數據分析結果顯示,5 天治療期內,與不使用抗生素相比,用阿奇霉素者的全因死亡、心血管死亡和心臟性猝死風險升高85%、188%和 171%,而應用阿莫西林者死亡風險不增加;

    2013年3月11日,美國FDA發出警告稱,某公司產品希舒美(Zithromax/Zmax)用于某些人群時可能導致心臟電生理活動發生異常改變,如QT間期延長、尖端扭轉型室速等,從而引發致命性心律失常。FDA要求更新阿奇霉素產品標簽,著重警告本品有致心臟病風險。且FDA聲稱,與阿奇毒素同類的抗生素也有類似副作用,因此醫生在選用抗生素時應考慮這些風險。

    三、國產和進口阿奇霉素都存在心臟毒性嗎?

    顯然,文中病例顯然為阿奇霉素所致的惡性心律失常,而非普通急性過敏。查閱國內文獻,發現數例文獻報道阿奇霉素所致的休克和心律失常歸為普通急性藥物過敏。另外,有醫生反應,國產阿奇霉素靜脈滴注較容易出現心臟毒性,而使用希舒美沒有出現類似情況。雖然,我們不清楚國產阿奇霉素是否比進口阿奇霉素更容易導致心臟毒性。但是,可以肯定的是,美國FDA和新英格蘭醫學雜志的報道顯示希舒美可能導致心臟毒性,也就是說無論國產還是進口的阿奇霉素都可能導致心臟毒性。事實上,不僅阿奇霉素存在心臟毒性,其他大環內酯類抗生素靜脈使用同時可能導致心臟毒性,比如紅霉素。

    那么,阿奇霉素為何會導致心臟毒性?老規矩,我們得從致病機制上理解阿奇霉素的心臟毒性。

    四、阿奇霉素導致惡性心律失常的機制

    圖:ECG長QT綜合征

    (1)研究表明紅霉素可使豚鼠單心室肌細胞動作電位時程(APD)明顯延長,并選擇性地抑制延遲整流鉀電流(I k )中的快速激活成分(I kr )。

    (2)紅霉素對心室肌細胞直接的電生理作用較弱,只有在較高濃度時才會對單心室肌細胞 APD及I kr產生抑制作用,這也解釋了抗生素靜脈給藥時,不良反應大于口服的現象。

    (3)抗感染類藥物引起QT間期延長后易導致 TdP 和心源性猝死,其機制可概括為①APD 延長促發該期間鈣離子內流或鈉離子內流,從而促發早期后除極(EADs),EADs 達到一定閾值可引起室早;心肌傳導纖維和肌細胞最易發生 EADs 和室早。②QT 間期延長可引起心室肌的復極不一致,引起單向傳導阻滯和傳導減慢;單向傳導阻滯、傳導減慢和頻發室早均是引起折返激動和TdP的原因。在藥物引起TdP前,常呈現短-長-短的規律,即在一個室早(短),后有一個較長的代償間隙(長),在該代償間隙內出現另一個室早(短), 即可促發 TdP。

    五、如何規避阿奇霉素的致命性心律失常風險?

    筆者對相關文獻報道整合,給出如下建議(僅供參考):

    確診的QT間期延長,先天性長QT間期綜合征,尖端扭轉型室速病史,心動過緩,或失代償性心力衰竭不能使用;

    正在使用延長QT間期藥物的患者不能使用;

    患者處于促心律失常狀態(特別是電解質平衡紊亂),例如未糾正的低鉀血癥、低鎂血癥、臨床上明顯的心動過緩和正在服用 IA 類抗心律失常藥物的不能使用;

    心臟病患者對影響 QT 間期的藥物更為敏感,應避免使用;

    對于存在上述情況的患者,應更換其他抗生素治療,在選擇替代藥物時應考慮到大環內酯類藥物和喹諾酮類藥物同樣存在 QT 間期延長的副作用;

    能口服用,盡量不要靜脈給藥:

    有心臟基礎病應避免使用,如川崎病累及冠脈、風濕熱累及心臟導致心律失常者;

    父母有阿奇霉素導致心律失常病史者慎用;

    有神經系統基礎疾病者應慎用阿奇霉素,如癲癇病史患兒使用可能出現癲癇發作;

    阿奇霉素和地高辛聯用時,需注意觀察心律;

    慎重將阿奇霉素與復方甘草片合用,必須用時注意ECG的QT間期變化,適當補充鉀劑;

    不能超量或長時間使用阿奇霉素。

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